Hạ Calci máu và COVID-19

HẠ CALCI MÁU VÀ COVID-19

Biên soạn: PGS. BS. Hồ Thị Kim Thanh

Trường đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

 

1. Tình trạng hạ calci máu thường gặp và có khả năng tiên lượng mức độ nặng của bệnh nhân COVID-19

Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân COVID-19 có thể từ nhẹ đến nguy kịch, với nhiều biến chứng và cần thông khí hỗ trợ. Người có bệnh lý nền có nguy cơ mắc bệnh nặng hơn. Các đánh giá lâm sàng, xét nghiệm đơn giản và không xâm lấn để xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao, tiên lượng nặng, cần theo dõi và hỗ trợ hô hấp tích cực là thực sự cần thiết, đặc biệt là ở các nước đang phát triển, các cơ sở dã chiến điều trị bệnh nhân Covid-19 . Hạ calci máu thường ghi nhận ở những bệnh nhân nặng và có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Các nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng về mức độ phổ biến của hạ calci máu ở bệnh nhân COVID-19 và có khả năng dẫn đến tiên lượng xấu.

Tháng 1/2021, nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Januar và cộng sự đã được đăng trên tạp chí Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews cho thấy tình trạng hạ calci máu có liên quan đến tiên lượng nặng ở bệnh nhân COVID-19. nghiên cứu thực hiện tìm kiếm tài liệu có hệ thống trên PubMed, Scopus và Embase với các từ khóa “SARS-CoV-2” HOẶC “COVID-19” HOẶC “2019-nCoV” VÀ ”hypocalcemia” (hạ calci máu) cho đến ngày 10 tháng 12 năm 2020. Biến số chính là hạ calci máu, được định nghĩa là calci huyết thanh dưới ngưỡng giới hạn do nghiên cứu xác định. Mục tiêu chính: tìm hiểu mối liên quan giữa hạ calci máu với tỷ lệ tử vong và mức độ bệnh nghiêm trọng. Kết quả chính được báo cáo dưới dạng tỉ suất chênh (OR) và khoảng tin cậy 95% (95% CI). NC cũng tính độ nhạy, độ đặc hiệu, hệ số chẩn đoán đúng dương tính và âm tính (PLR & NLR), tỷ suất chênh chẩn đoán (DOR) và diện tích dưới đường cong (AUC) của tình trạng calci máu với tiên lượng nặng.

Hình 1. Quy trình lựa chọn các bài báo trong phân tích gộp

Bảng 1. Đặc điểm các nghiên cứu được chọn trong phân tích gộp

Tên tác giả	Thiết kế NC	Cỡ mẫu	Điểm cut-off hạ Calci máu (mmol/l)	Kết cục lựa chọn	Tuổi	Giới nam	ĐTĐ	THA	CKD	Điểm Newcastle-Ottawa
Fillippo L 2020	RC	532	–	Tử vong	59	67.8	13.7	33.3	–	8
Liu J 2020	RC	107	<2.15	ICU/thở máy xâm nhập/Tử vong	68	49	19	37	–	8
Lu L 2020	RC	304	–	Thở máy xâm nhập	44	59.9	–	–	–	6
Sun J 2020	RC	241	<2.00	Tử vong	65	46.5	–	–	–	6
Tezan M 2020	RC	408	<2.12	Tử vong	54.3	46.1	23.5	31.9	3.2	6
Torres B 2020	RC	316	–	ICU	65	65	16	51	–	6
Wu Y 2020	RC	125	<2.20	Nằm viện kéo dài	55	52.8	20	28	–	8

 

Có 2032 bệnh nhân từ 7 nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp [12-18] (Hình 1). Đặc điểm và nguy cơ sai số của các nghiên cứu riêng lẻ được hiển thị trong Bảng 1. Tỷ lệ hạ calci máu trung bình trong các nghiên cứu là 55% (23-87%). Tỷ lệ kết cục nặng trong nghiên cứu này là 26%.

Nồng độ Canxi huyết thanh thấp hơn ở những bệnh nhân có kết cục nặng (chênh lệch trung bình -0,173 mmol/L [-0,259, -0,087], p <0,001; I²: 31,3%, p = 0,354). Tình trạng hạ calci máu có liên quan chặt chẽ với kết cục nặng với OR 3,19 [2,02, 5,06], p <0,001; I2: 32,86%, p = 0,276). Thử nghiệm này có độ nhạy là 0,74 [0,53, 0,88], độ đặc hiệu là 0,54 [0,29, 0,77], PLR (hệ số chẩn đoán đúng dương tính) là 1,6 [1,1, 2,3], NLR (hệ số chẩn đoán đúng âm tính) là 0,49 [0,35, 0,66], DOR là 3 [2,5] và AUC là 0,70 [0,66, 0,74].

Phân tích hồi quy đa biến cũng chỉ ra rằng mối liên quan giữa hạ calci máu và kết cục nặng bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăng huyết áp (OR 0,96 [0,93,1,00], p = 0,47), nhưng không bị ảnh hưởng bởi tuổi (p = 0,383), giới nam (p = 0,071) hay bệnh tiểu đường (p = 0,114).

2. Các đặc điểm của hạ calci máu trên BN COVID-19

2.1 Hạ calci máu và bilan viêm

Bệnh nhân COVID-19 nặng được đặc trưng bởi tình trạng tăng phản ứng viêm, điển hình bao gồm tăng các marker sinh học: C-Reactive Protein (CRP), lactate dehydrogenase (LDH), interleukin 6 (IL-6, procalcitonin (PCT), aspartate aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT), D-dimer, và các dấu hiệu giảm chức năng miễn dịch như giảm số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính.

Điều thú vị là trong NC của Fillippo và CS cho thấy tình trạng giảm calci máu có mối tương quan chặt chẽ với phản ứng viêm, rõ rệt hơn ở bệnh nhân COVID-19. Hơn nữa, bệnh nhân hạ calci máu có mức LDH và CRP cao hơn so với bệnh nhân có nồng độ calci máu trong giới hạn bình thường. Một số nghiên cứu sau đó đã xác nhận và cho thấy mối tương quan nghịch rõ ràng giữa nồng độ canxi và CRP, PCT, IL-6 và D-dimer, và tương quan thuận với số lượng tế bào lympho.

2.2 Hạ calci máu và rối loạn đông máu

Các biểu hiện ngoài phổi ở người bệnh COVID-19 gồm các biến chứng liên quan đến huyết khối toàn thân và tại chỗ. Tắc mạch phổi cấp tính, huyết khối tĩnh mạch sâu, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim hoặc thuyên tắc động mạch hệ thống đã được báo cáo ở 30% bệnh nhân.

Ion canxi đóng vai trò nền tảng trong quá trình đông máu, kết dính tiểu cầu, co bóp cơ tim và tế bào cơ trơn. Quá trình này huy động các yếu tố đông máu II, VII, IX và X, cũng như protein C và S để kích hoạt tại lớp nội mạc bị tổn thương. Ngoài ra, canxi còn có vai trò ổn định fibrinogen và tiểu cầu trong huyết khối đang tiến triển. Tình trạng rối loạn đông máu cấp tính được báo cáo có tương quan độc lập với hạ calci huyết và bệnh nhân có tình trạng huyết khối nặng thường có nồng độ calci máu thấp hơn.

Nồng độ D-dimer và PT cao hơn ở bệnh nhân calci máu giảm so với bệnh nhân COVID-19 có nồng độ calci máu trong giới hạn bình thường và có mối tương quan nghịch rõ rệt giữa calci huyết thanh với nồng độ D-dimer. Mặc dù cho đến nay, chưa có dữ liệu so sánh nào về biến cố huyết khối ở bệnh nhân có bất thường nồng độ calci máu (giảm hoặc tăng).

2.3. Mối tương quan giữa hạ calci máu và tỷ lệ tử vong

Đại dịch COVID-19 đã gây ra áp lực lớn lên hệ thống y tế trên toàn thế giới khiến mọi bệnh viện quá tải. Vào ngày 16 tháng 3 năm 2021, 119.960.700 ca mắc được ghi nhận và 2.656.822 ca tử vong (> 100.000 trường hợp tử vong ở Ý), báo cáo của WHO. Nguy cơ tử vong cao hơn ở nhóm bệnh nhân nam và/hoặc đang có các bệnh đồng mắc, chẳng hạn như bệnh tim mạch, đái tháo đường, béo phì và ung thư đang hoạt động.

Điển hình trong cơ chế gây bệnh và làm nặng, tử vong ở người bệnh Covid-19 là phản ứng viêm, với cơn bão cytokine và mức độ hạ calci máu. Tình trạng calci máu giảm khi nhập viện có liên quan đáng kể đến nguy cơ tử vong trong thời gian ngắn và sau 28 ngày nằm viện. Hơn nữa, tác động tiêu cực của hạ calci máu gần đây đã được Ko và cộng sự xác nhận trong mô hình trí tuệ nhân tạo xác định mức độ nghiêm trọng COVID-19 dựa trên mẫu máu thường quy lúc nhập viện. Trên thực tế, việc đưa chỉ số calci máu vào mô hình này mang lại độ nhạy cao (100%), độ đặc hiệu (91%) và độ chính xác (92%) trong việc dự đoán nguy cơ tử vong.

3. Sinh lý bệnh của hạ calci máu

3.1. Mối liên quan giữa Calci và virus

Ion canxi (Ca2 +) là một trong những phân tử phổ biến nhất tham gia vào vai trò truyền tín hiệu trong hầu hết hoạt động của tế bào. Tín hiệu Ca2 + điều chỉnh quá trình hoạt động của một số thành phần nhạy cảm với canxi bao gồm các thụ thể màng, bơm ion, kênh xuyên màng, các enzym trong và ngoài tế bào và các yếu tố giải mã. Ca2 + tham gia vào hầu hết các bước trong chu trình sống của virus, điều chỉnh sự hình thành cấu trúc virion, xâm nhập tế bào virus, kiểu hình gen của virus, xử lý sau dịch mã của các protein, quá trình trưởng thành và phóng thích virion.

Đặc điểm cấu trúc peptid hóa màng của virus SARS-CoV (FPs), vùng vỏ S-glycoprotein tương tác trực tiếp với màng tế bào đích, cho thấy cơ chế hoạt động phụ thuộc vào canxi. Các ion Ca2 + có thể liên kết, bằng tương tác tĩnh điện, các gốc tích điện âm và kỵ nước được giữ trong cả hai miền FP1 và FP2 tạo thành một “nền tảng” FP1-FP2 mở rộng để tăng cường phản ứng tổng hợp màng.

3.2. Thiếu hụt Vitamin D

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân COVID-19 có tỷ lệ thiếu vitamin D cao. VitD có vai trò sinh miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được.  Thiếu VitD làm thay đổi chuyển hóa calci, giảm hấp thu calci và phospho ở ruột, giả thuyết cho rằng thiếu VitD dẫn đến nhiễm SARS-CoV-2 và mức VitD thấp hơn liên quan đến tăng mức độ nặng và kết cục xấu của bệnh nhân COVID-19.

3.3. Axit béo no và axit béo không bão hòa

Axit béo no và không bão hòa (UFAs) được tạo ra bởi quá trình phân giải mỡ. Một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò tiền viêm của UFAs thúc đẩy bão cytokine, suy đa tạng và tổn thương phổi cấp. UFAs thường tăng cao trong máu ở các bệnh lý nghiêm trọng như viêm tụy cấp, UFAs liên kết với các ion canxi và albumin bằng tương tác tĩnh điện ion, kích hoạt quá trình xà phòng hóa canxi, làm giảm calci và albumin máu. Sigh và cộng sự cho rằng cơ chế tương tự cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân COVID-19, với mức độ UFAs tăng góp phần gây ra chứng hạ calci huyết ngay lúc đầu nhập viện, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng.

3.4. Suy dinh dưỡng

Tháng 4 năm 2020, thông báo của Hiệp hội Nội tiết Châu Âu đã xác định bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ cao bị suy dinh dưỡng, phần lớn là do tăng phản ứng viêm, giải phóng một lượng lớn cytokine, thở máy kéo dài và hạn chế vận động kéo dài. Sự mất cân bằng dinh dưỡng cùng tình trạng thiếu hụt vitamin D mạn tính, cùng dẫn đến tình trạng hạ calci máu ở bệnh nhân COVID-19, đặc biệt là trong thời gian nằm viện.

4. Đánh giá hiệu quả việc bổ sung vitamin D ở BN COVID-19

Quan điểm về vai trò quan trọng của ion calci trong vòng đời virus (khả năng lây nhiễm và nhân lên) cũng như việc ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả điều trị của tình trạng giảm calci máu và thiếu hụt vitamin D, đã dẫn tới các nghiên cứu can thiệp điều trị bệnh nhân COVID-19 bằng VitD.

Một đánh giá lâm sàng hồi cứu 96 bệnh nhân COVID-19 nhập viện có tình trạng tăng huyết áp, điều trị bằng thuốc chẹn kênh calci thấy liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, một nghiên cứu hồi cứu thuần tập đa trung tâm bao gồm 3686 bệnh nhân tăng huyết áp COVID-19 cho thấy nguy cơ tử vong thấp hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị THA bằng thuốc chẹn kênh calci so với những bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp khác và những bệnh nhân không được điều trị. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp gần đây bao gồm 39 nghiên cứu thuần tập và 14 nghiên cứu bệnh chứng, trên tổng số 2.100.587 người tham gia, đã quan sát thấy không có mối liên quan nào giữa việc sử dụng trước đó các thuốc điều trị tăng huyết áp bao gồm ức chế men chuyển/ức chế thụ thể, chẹn kênh, chẹn β hoặc thuốc lợi tiểu với nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19.

Hiệu quả điều trị VitD ở bệnh nhân mắc các bệnh truyền nhiễm đường hô hấp cấp và COVID-19 vẫn còn là vấn đề đang tranh luận. Trên thực tế, Yamshchikov và cộng sự trong một đánh giá có hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chỉ ra hiệu quả của VitD trong phòng ngừa và điều trị các bệnh truyền nhiễm, và đưa ra bằng chứng mạnh mẽ về việc làm giảm nguy cơ mắc bệnh hô hấp cấp tính và cúm. Ngoài ra, Martineau và cs trong một bài tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 25 thử nghiệm, bao gồm trên 11.000 bệnh nhân, cho thấy bổ sung VitD giảm nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp cấp, đặc biệt ở những bệnh nhân thiếu VitD được điều trị với liều hàng ngày hoặc hàng tuần nhưng không phải với liều tấn công. Cuối cùng, một phân tích tổng hợp gần đây nhất của 42 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, bao gồm 47.262 đối tượng, cho thấy tác dụng bảo vệ VitD chống lại nguy cơ nhiễm trùng hô hấp cấp tính, trong đó VitD được bổ sung hàng ngày

Bên cạnh cơ chế tăng cường miễn dịch, có giả thuyết cho rằng việc bổ sung VitD ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc COVID-19 bảo vệ họ khỏi tình trạng gỉảm calci máu, mà hạ calci máu dự báo kết quả điều trị kém. Hạ calci máu cấp tính nghiêm trọng có thể dẫn đến biến chứng tim mạch và thần kinh, có khả năng gây tử vong ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19 nặng.

5. Kết luận

Hạ calci máu có thể được sử dụng như một trong những yếu tố dự báo kết cục xấu ở bệnh nhân COVID-19. Định lượng nồng độ Calci máu nên làm ngay khi tiếp nhận bệnh nhân (NC của Fillippo L và CS) Đây là xét nghiệm cho kết quả nhanh và không yêu cầu trang thiết bị phức tạp. Tuy nhiên, vẫn cần những nghiên cứu sâu hơn do tất cả các nghiên cứu vừa làm đều là hồi cứu và có nguy cơ sai số cao hơn. Xét nghiệm calci máu nên được sử dụng như một trong những test phối hợp để tiên lượng, hơn là sử dụng đơn độc.

Hạ calci máu có thể gây biến chứng trên hệ tim mạch và thậm chí tử vong do đó cần theo dõi nồng độ calci và bổ sung calci đầy đủ cho tất cả bệnh nhân nhập viện vì COVID-19. Cuối cùng, bổ sung VitD có thể được xem xét ở những bệnh nhân thiếu VitD, giúp tăng cường miễn dịch và dự phòng tình trạng giảm calci máu trên lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Luigi di Filippo, Mauro Doga1, Stefano Frara1, Andrea Giustina1 (2021). “Hypocalcemia in COVID‑19: Prevalence, clinical significance and therapeutic implications”. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders https://doi.org/10.1007/s11154-021-09655-z
2. Luigi Di Filippo, Anna Maria Formenti, Patrizia Rovere-Querini, Michele Carlucci, Caterina Conte, Fabio Ciceri, Alberto Zangrillo, Andrea Giustina (2021). “Hypocalcemia is highly prevalent and predicts hospitalization in patients with COVID-19”. Endocrine https://doi.org/10.1007/s12020-020-02383-5
3. Januar Wibawa Martha, Arief Wibowo, Raymond Pranata (2021). “Hypocalcemia is associated with severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis”. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 15 (2021) 337 – 342