Khuyến cáo: Đái tháo đường tự miễn tiềm tàng ở người trưởng thành

(ĐTĐ týp LADA:Latent autoimmune diabetes of the adult)
GS.TS Trần Hữu Dàng

1. ĐẠI CƯƠNG

Sự xếp loại ĐTĐ (ĐTĐ) cho đến gần đây gồm 4 nhóm, đó là ĐTĐ týp 1, ĐTĐ týp 2, các týp khác và ĐTĐ thai kỳ. Tuy nhiên sự xếp loại đó vẫn chưa hoàn chỉnh, vẫn có những loại ĐTĐ không hoàn toàn phù hợp theo một trong các týp này, có những sự đan xen trong bệnh sinh cũng như biểu hiện lâm sàng, sinh học từ đó có những diễn biến bệnh cũng như yêu cầu điều trị không hoàn toàn theo các khuyến cáo đã có, ĐTĐ týp LADA là một trong những cá biệt đó.

Đã có nhiều tên gọi được sử dụng để chỉ dạng ĐTĐ này:

• ĐTĐ tự miễn tiềm tàng ở người trưởng thành (LADA),
• ĐTĐ týp 2 với tự kháng thể kháng tế bào đảo tụy,
• ĐTĐ týp 1 tiến triển chậm (slowly-progressing type 1 diabetes: SPT1D),
• ĐTĐ týp 1 khởi phát muộn,
• ĐTĐ týp 1,5.
• ĐTĐ tự miễn không cần insulin (non-insulin requiring autoimmune diabetes: NIRAD).

Gần đây đã có đề nghị đổi tên LADA thành ADA (autoimmune diabetes in adult: ĐTĐ tự miễn ở người trưởng thành) cho những bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng đảo tụy mà không cần điều trị insulin ít nhất 6 tháng sau chẩn đoán. Tên gọi ADA: ĐTĐ tự miễn ở người trưởng thành để phân biệt với ĐTĐ tự miễn phát bệnh nhanh của týp 1 cổ điển..

Đây là týp ĐTĐ tự miễn khởi phát muộn xảy ra ở người trưởng thành, biểu hiện lâm sàng như ĐTĐ týp 2, diễn tiến tự miễn xảy ra nhiều tháng thậm chí nhiều năm trước khi có triệu chứng lâm sàng. Theo WHO và ADA lứa tuổi thường gặp trên 35 tuổi, cá biệt trên 80 tuổi, có tác giả gọi là ĐTĐ týp 1 diễn tiến chậm vì bệnh thường chưa cần điều trị với liệu pháp insulin ngay lúc bệnh mới được chẩn đoán. Hiện nay đã nhận thấy bệnh không hẳn tiềm tàng và xảy ra không chỉ ở lứa tuổi trưởng thành.

Nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất LADA xuất hiện nhiều ở độ tuổi trên 35 tuổi.

Biểu đồ 1. Sự phân bố theo tỉ lệ % của ĐTĐ týp 1 và týp 2 theo tuổi.

Ở độ tuổi 35 tần suất ĐTĐ týp 2 gia tăng rõ rệt. Phần lớn tất cả các trường hợp LADA đều ở độ tuổi trên 35.

Đầu thập niên 1970, Irvine và cộng sự đã báo cáo lần đầu tiên về việc phát hiện kháng thể ICAs trong một số bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán lâm sàng là ĐTĐ týp 2. Tác giả cũng nhận thấy sự hiện diện của của ICAs liên quan đến nguy cơ thất bại điều trị bằng sulphonylurea và tăng tần suất xuất hiện kháng thể chống lại các cơ quan khác. Tên gọi ĐTĐ týp LADA đã được đề xuất từ năm 1995.

2. DỊCH TỂ HỌC

Dịch tể của LADA thay đổi theo địa lý, yếu tố di truyền, yếu tố môi trường, tuổi và giới lúc chẩn đoán.

Ước tính có khoảng 20% bệnh nhân LADA được chẩn đoán nhầm ĐTĐ týp 2 trên toàn thế giới.

Tại Mỹ, năm 2002, có từ 5-10% LADA trong tổng số bệnh nhân ĐTĐ của nước này, khoảng 3,5 triệu người.

Tại Thụy Điển, từ năm 1995-1998, LADA chiếm 15,3% trong số các bệnh nhân ĐTĐ, độ tuổi 18-30 có tỷ lệ cao nhất là 62%.

3. YẾU TỐ DI TRUYỀN Ở ĐTĐ LADA

Vấn đề di truyền học của ĐTĐ týp 1 được mô tả khá rõ, rất ít các báo cáo mô tả về di truyền học của ĐTĐ thể LADA. Sự tiến triển chậm của LADA có liên quan đến HLA lớp II giống với ĐTĐ týp 1 kinh điển. ĐTĐ týp 1 liên quan đến HLA DR-DQ8 và/hoặc DR3-DQ2 trong khi DR15-DQ6 âm tính. Một số nghiên cứu thực hiện trên người Cáp-ca và các chủng tộc khác cho thấy DR3-DQ2 liên quan đến LADA nhiều hơn DR4-DQ8.

Gần đây người ta thấy rằng HLA lớp I với các alen đa dạng gen A (MICA) có liên quan ĐTĐ týp 1. Và khi nghiên cứu trên MICA, alen 5.1 liên quan đến LADA ở chủng tộc Cáp-ca Châu Âu.

4. NHỮNG THAY ĐỔI VỀ CHUYỂN HÓA Ở ĐTĐ LADA

Đặc điểm nổi bật của ĐTĐ thể LADA là chức năng tế bào beta của tụy nội tiết tại thời điểm chẩn đoán còn khá tốt cộng thêm có tình trạng đề kháng insulin vì vậy dễ chẩn đoán nhầm với ĐTĐ týp 2, nếu không làm thêm xét nghiệm tìm kháng thể kháng GAD và ICA thì khó chẩn đoán xác định. Ở những bệnh nhân LADA tiền ĐTĐ cũng có thể có giảm nhạy cảm insulin, những cá thể có đề kháng insulin lớn nhất sẽ có tiến triển nhanh nhất đến ĐTĐ thật sự.

Bệnh nhân ĐTĐ LADA có tỉ lệ hội chứng chuyển hóa thấp hơn ĐTĐ týp 2. Tuy vậy tần suất hội chứng chuyển hóa vẫn còn đáng kể trong ĐTĐ LADA, từ 42% đến 77% tùy tiêu chuẩn chẩn đoán LADA. Như thế không nên phân biệt ĐTĐ týp 2 và LADA dựa vào khác biệt hội chứng chuyển hóa.

Một nghiên cứu ở Trung quốc đưa ra đề nghị là Glitazones không chỉ cải thiện độ nhạy insulin nhưng cũng có tính kháng viêm, nên có thể là lựa chọn điều trị khởi đầu bởi vì nó làm chậm tiến triển đến phụ thuộc insulin.

Trong một nghiên cứu ở Nhật thấy là điều trị sớm với insulin ở bệnh nhân ĐTĐ LADA có kháng thể kháng GAD ở nồng độ cao, làm giảm tỉ lệ mất khả năng bài tiết insulin, được xác định bằng Peptide C.

Metformin có ích trong kiểm soát chuyển hóa ở ĐTĐ týp 2, do vậy có thể là có ich khi phối hợp Metformin và insulin trong điều trị LADA

5. SINH BỆNH HỌC ĐTĐ LADA

Cho đến nay cơ chế bệnh sinh thật sự vẫn chưa rõ hoàn toàn. Tuy tụy bị tổn thương nhưng giai đoạn đầu vẫn còn một phần tụy còn hoạt động do đó vẫn đáp ứng tiết insulin với các thuốc kích thích tuyến tụy tiết insulin như sulfonylureases hoặc nhóm glinide. Bằng chứng của bệnh tự miễn do sự hiện diện của các tự kháng thể gồm:

• Kháng thể kháng GAD (GADA),
• Kháng thể kháng tế bào đảo tụy (ICA),
• Kháng thể kháng insulin (IAA),
• Kháng thể kháng tyrosine phosphatase like protein còn được gọi là kháng thể kháng insulinoma associated protein 2 (IA-2A).

Các tự kháng thể này xuất hiện sớm, ngay trong giai đoạn chưa có tăng glucose máu, giai đoạn tiền lâm sàng.

Bệnh nhân LADA có tiến trình tự miễn tương tự ĐTĐ týp1. Tăng glucose huyết ở ĐTĐ týp 1 do đáp ứng miễn dịch bất thường chống lại tế bào beta theo sau các kích thích từ môi trường. Bệnh nhân vẫn tiến triển dần sang thể phụ thuộc insulin nhưng chậm hơn so với ĐTĐ týp 1 do ĐTĐ LADA có các thành phần gen bảo vệ. Tế bào beta bị viêm bởi các kích thích tái diễn của môi trường và bị hủy diệt dần. So với ĐTĐ týp 2 do tế bào beta bị phá hủy qua trung gian miễn dịch, bệnh nhân ĐTĐ LADA sẽ đi đến tình trạng cần insulin nhanh hơn ĐTĐ týp 2.

Về diễn biến, sau 5 năm có đến 80% bệnh nhân ĐTĐ LADA phụ thuộc insulin.

6. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ĐTĐ LADA

Có sự giảm nồng độ peptide C ở LADA và ĐTĐ týp 1 ở người lớn vào thời điểm chẩn đoán. Tuy nhiên nồng độ peptide C ở nhóm ĐTĐ týp 1 đã được chẩn đoán lâu thấp hơn có ý nghĩa so với LADA, phản ánh sự hủy nghiêm trọng tế bào beta ở ĐTĐ týp 1.

Nghiên cứu của ADA cho thấy theo dõi qua 12 năm, nếu ngay thời điểm chẩn đoán nếu hiện diện 2 hoặc 3 kháng thể, peptide C giảm rất nhiều và sau 5 năm hầu như khong đo được, trong lúc ở nhóm chỉ có 1 kháng thể (ICA hoặc GADA) sự cạn kiệt peptide C phải sau 12 năm. Với nhóm không có kháng thể hoặc chỉ có kháng thể IA-2A lúc chẩn đoán, peptide C không thấp sau 12 năm theo dõi. Ở những trường hợp chỉ hiện diện ICA, sau 12 năm peptide C chỉ giảm nhẹ.

Chỉ có GADA hoặc ICA lúc chẩn đoán 2-3 kháng thể lúc chẩn đoán

Chỉ có ICA

Chỉ có IA-2A Không có kháng thể

	Lúc chẩn 3 năm 5 năm 12 năm đoán

Biểu đồ 2.Nồng độ peptide C theo thời gian,
phân bố theo kháng thể đảo tụy.

Behme và cộng sự tìm thấy đề kháng insulin tương tự ở ĐTĐ LADA và ĐTĐ týp 1 có thời gian lâu, nhưng sự đề kháng insulin ờ nhóm LADA lớn hơn nhóm ĐTĐ týp 1 mới chẩn đoán và thấp hơn nhiều ĐTĐ týp 2.

Các nghiên cứu cũng ghi nhận ĐTĐ LADA có tỉ số vòng eo /vòng mông, BMI, mức cholesterol toàn phần và triglyceride thấp hơn so với ĐTĐ týp 2. Mức HDL cholesterol thì cao hơn ĐTĐ týp 2, tỉ lệ tăng huyết áp thấp hơn.

Dựa trên nồng độ kháng thể kháng GAD các nhà nghiên cứu chia LADA làm 2 thể. Nhóm bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng GAD cao được đặt tên là LADA 1. Nhóm này có kiểu hình gần giống với ĐTĐ týp 1 là có peptide C thấp, BMI thấp, dễ nhiễm toan ceton. Nhóm có nồng độ kháng thể kháng GAD thấp được gọi là LADA 2, giống với ĐTĐ týp 2. Tỉ lệ béo phì, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu, bệnh động mạch vành thấp ở nhóm LADA 1 hơn LADA 2.

7. CHẨN ĐOÁN ĐTĐ LADA

7.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán lada

Chẩn đoán LADA hiện nay dựa trên 3 tiêu chuẩn:

1. Khởi phát bệnh ĐTĐ ở tuổi trưởng thành

2. Hiện diện các tự kháng thể kháng tế bào đảo tụy (kháng thể kháng GAD, ICA, IAA)

3. Không cần dùng insulin ít nhất 6 tháng sau khi được chẩn đoán.

Nhiều giá trị cut-off tuổi được đưa ra giữa 25 và 45 tuổi. Giới hạn dưới của tuổi hiện nay là 30 tuổi.

Sự hiện diện ít nhất 1 kháng thể tự miễn chống đảo tụy trong tuần hoàn là điều kiện phải có.

IAA và IA2A tương đối ít quan trọng ở ĐTĐ LADA, chẩn đoán chủ yếu dựa trên tìm kiếm kháng thể chống GAD và ICAs.

Nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ dương tính cao của GADA ở bệnh nhân LADA, và GADA cũng là yếu tố tiên đoán sự suy giảm chức năng tế bào beta trong tương lai. Tuy nhiên cũng có những báo cáo chỉ có ICA dương tính ở bệnh nhân LADA, Gợi ý là cả hai ICA hoặc GADA đều có thể sử dụng để tầm soát LADA.

Hiện diện của cả ICA và GADA là yếu tố tiên đoán phụ thuộc insulin ở bệnh nhân > 45 tuổi hơn là chỉ có GADA dương tính. ICA sẽ biến mất khi thời gian bệnh kéo dài, trong khi đó GADA dương tính vào lúc chẩn đoán và tồn tại lâu hơn, định lượng GADA nhiều năm sau chẩn đoán vẫn duy trì được độ nhạy. Ở các bệnh nhân có GADA âm tính, nhưng đánh giá lâm sàng có nguy cơ cao là LADA nên kiểm tra thêm các tự kháng thể khác, vì ở một số bệnh nhân có thể chỉ có IA-2A và hoặc IAA dương tính

Tiêu chuẩn không cần insulin ít nhất 6 tháng sau chẩn đoán này được sử dụng để phân biệt LADA với ĐTĐ týp 1, tuy nhiên tiêu chuẩn này còn phụ thuộc chủ quan BS điều trị.

Một số bệnh tự miễn khác thường phối hợp với LADA do vậy nên tầm soát các kháng thể tự miễn khác ở bệnh nhân LADA như suy giáp, Basedow, suy tuyến thượng thận. Trong LADA các xét nghiệm miễn dịch phóng xạ nên được dùng. Xét nghiệm ELISA có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp.

LADA nên được nghi ngờ ở bệnh nhân trẻ, khó kiểm soát glucose huyết với các thuốc hạ glucose huyết uống và không có dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa.

Kháng thể kháng GAD có độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 94%. Các kháng thể khác đặc hiệu cho LADA là ICAs và kháng thể kháng tyrosine phosphatase. Đo nồng độ Peptide C cũng cần thiết vì nồng độ Pepdide C thấp thường kết hợp với mức độ hủy hoại tế bào beta nghiêm trọng.

Bảng 1. So sánh các đặc điểm của LADA, ĐTĐ týp 1 và týp 2

Đặc điểm	ĐTĐ týp 1	ĐTĐ týp 2	LADA
Tuổi chẩn đoán	Thường dưới 25 tuổi	Người lớn	35-40 tuổi, có thể ở 25 tuổi, không có ở trẻ em
Khởi phát	Nhanh, vài ngày đến vài tuần	Chậm vài tháng, vài năm	Chậm hơn ĐTĐ týp 1 có thể diễn tiến nhanh
Yếu tố nguy cơ	Yếu tố gen, kích thích từ môi trường, virus	Di truyền, hội chứng chuyển hóa, béo phì	Thường không có tiền sử gia đình ĐTĐ týp 2
ICA	80% các trường hợp	Không có	Dương tính chẩn đoán LADA
IAA	Thường hiện diện	Không	Rất thường
GAD	Thường dương tính ở người lớn hơn trẻ em	Hiếm	Rất thường
IA2	50%-70% ca mới chẩn đoán	Không	Thường
IgA	Cao hơn dân số thường	Cao hơn dân số thường	Cao hơn dân số thường
Peptide C	Thấp	Bình thường – cao	Thấp
HLA	Có	Không	Thường có
Lâm sàng	Nhiễm toan ceton, gầy, không đề kháng insulin	Phát hiện tình cờ, mập, đề kháng insulin	Nhầm ĐTĐ týp 2, thường gầy hoặc bình thường, không phụ thuộc insulin lúc đầu, không đề kháng insulin
Điều trị	Insulin	Thay đổi lối sống, thuốc uống, insulin	Thuốc uống mau thất bại, insulin

7.2. Tầm soát lada

5 chỉ số lâm sàng được tìm thấy thường gặp ở LADA

• Tuổi khởi đầu < 50 tuổi.
• Có triệu chứng lâm sàng rõ (tiểu nhiều, uống nhiều và sụt cân).
• BMI <25kg/m2.
• Tiền sử cá nhân có bệnh tự miễn khác.
• Tiền sử gia đình có bệnh tự miễn.

Nếu bệnh nhân có trên ≥ 2 trong 5 tiêu chuẩn thì sẽ có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 71% so với chẩn đoán LADA bằng các xét nghiệm tự kháng thể. Nếu bệnh nhân chỉ có ≤ 1 tiêu chuẩn nhiều khả năng không phải LADA, giá trị tiên đoán âm là 99%.

Tuy nhiên ngay týp LADA vẫn có tỷ lệ thừa cân hoặc béo phì, do vậy nếu chỉ chọn những bệnh nhân có BMI < 25 làm xét nghiệm kháng thể kháng GAD để tầm soát LADA, thì sẽ có > 70% bệnh nhân LADA bị bỏ sót.

8. CÁC KHÁNG THỂ TỰ MIỄN TRONG CHẨN ĐOÁN LADA

8.1. Kháng thể kháng GAD

GAD được tìm thấy trong hệ thần kinh. Nó xúc tác cho sự biến đổi của L-glutamine thành γ-amino butyric acid (GABA), một chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính ở trong não. GAD có nồng độ cao ở trong hệ thần kinh trung ương và nó cũng được tìm thấy có nồng độ thấp trong đảo Langerhans của tụy. GABA được tìm thấy trong đảo tụy đầu tiên vào năm 1972. GAD được tìm thấy trong đảo tụy vào năm 1976. GAD cũng được tìm thấy ở tinh hoàn, buồng trứng, tuyến ức và dạ dày.

Có 2 đồng phân của GAD được phát hiện, một có trọng lượng phân tử 65.000 dalton (GAD65) và đồng phân khác có trọng lượng phân tử là 67.000 dalton (GAD67). Chúng được mã hóa bởi 2 gen khác nhau nằm trên nhiễm sắc thể số 10 và nhiễm sắc thể số 2. Cả GAD65 và GAD67 đều được tìm thấy ở người và ở loài vật. Tuy nhiên ở đảo tụy của người thì chỉ có GAD65 có nồng độ cao, ngược với ở loài vật cả GAD65 và GAD67 cùng hiện diện.

Chức năng điều tiết của GAD trong đảo tụy: mặc dù sự hiện diện của GAD và GABA trong đảo tụy đã được biết đến từ thập niên 1970, tuy nhiên cơ chế điều hòa insulin của GABA vẫn còn chưa hiểu đầy đủ. Có vẻ như GABA được các tế bào beta của tuyến tụy sản xuất ra có chức năng như là chất điều hòa cận nội tiết, điều hòa tiết glucagon.

Bảng 2. Đặc điểm GAD65 và GAD67 ở người

Đặc điểm	GAD 65	GAD67
Trọng lượng phân tử	65400 585 acids amine	66600 594 acids amine
Tính tương đồng chuỗi acids amine		Tương đồng 65% với GAD65
Vị trí kết hợp Pyrodoxal phosphate	Có	có
Mô tìm thấy	Chủ yếu ở tế bào bêta tụy	Chủ yếu ở não
Vị trí trong tế bào	Màng tế bào	Bào tương

Độ nhạy cao nhất của kháng thể kháng GAD là lúc xuất hiện triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ týp 1, vào khoảng 70- 80% dương tính. Độ đặc hiệu của kháng thể kháng GAD vào khoảng 99% vì khoảng 1- 2% người bình thường có kháng thể kháng GAD dương tính. Tần suất của kháng thể kháng GAD là khoảng 6% ở người có quan hệ huyết thống bậc 1 với người bị ĐTĐ týp 1. Kháng thể kháng GAD là yếu tố tiên đoán cho các thành viên trong gia đình người bị ĐTĐ týp 1. Giá trị tiên đoán dương tính của kháng thể kháng GAD vào khoảng 50- 60% khi kết hợp với các kháng thể chống đảo tụy khác.

Nồng độ kháng thể kháng GAD có giảm trong 2 năm sau chẩn đoán tuy nhiên nó vẫn hiện diện với tỷ lệ cao trong số những người bị bệnh lâu năm. Trong một nghiên cứu theo chiều dọc trong 6 năm, nhận thấy 60% bệnh nhân vẫn còn phát hiện kháng thể kháng GAD sau thời gian bị bệnh 6 năm.Tỉ lệ kháng thể kháng GAD khoảng 6- 10% ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và có giá trị tiên đoán 50- 100% phải sử dụng insulin sau này, khoảng 2- 3 năm sau. Những bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính thì có sự giảm nhanh chóng chức năng tế bào beta.

Tỉ lệ kháng thể kháng GAD dương tính khác nhau giữa các chủng tộc và vùng địa lý khác nhau. Ở người Châu Á ĐTĐ týp 1 tỉ lệ kháng thể kháng GAD thấp hơn nhiều so với người da trắng, nguyên nhân thì chưa rõ. Có thể do sự khác biệt di truyền, có những tự kháng nguyên đặc hiệu khác chưa được biết ở người Châu Á.

Kháng thể kháng GAD dương tính trong đa số bệnh nhân ĐTĐ týp 1 ở người da trắng. Kháng thể kháng GAD còn dương tính trong nhiều bệnh lý tự miễn khác: hội chứng Stiff-Man, bệnh Graves, bệnh lý đa tuyến nội tiết do tự miễn, và trong 6- 10% bệnh nhân được chẩn đoán là ĐTĐ týp 2 cũng có kháng thể kháng GAD dương tính. Kháng thể kháng GAD cũng dương tính khoảng 1- 2% ở người khỏe mạnh bình thường.

So với kỹ thuật xét nghiệm kháng thể kháng tế bào đảo tụy và kháng thể kháng insulin thì xét nghiệm kháng thể kháng GAD có nhiều điểm thuận lợi: có thể định lượng, có thể chuẩn hóa giữa các phòng xét nghiệm, dễ thực hiện, nồng độ không giảm với bệnh tiến triển và kháng thể kháng GAD có thể hiện diện 10 năm trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng.

8.2. Các xét nghiệm tự miễn khác trong bệnh ĐTĐ

ICA (Islet cell antibody) được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1974, được phát hiện bởi xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Kháng nguyên nằm trong bào tương của tế bào nội tiết đảo tụy. ICA là kháng thể IgG đa dòng (polyclone), là chỉ điểm miễn dịch của tiến trình tự miễn ở đảo tụy. ICA tìm thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, bệnh đa tuyến nội tiết do miễn dịch, và cũng tìm thấy ở người bình thường với tỉ lệ 0,24- 4,1%. ICA được phát hiện trong tuần hoàn ngoại vi vài năm trước khi chẩn đoán ĐTĐ týp 1 và giảm dần sau đó. Khoảng 73- 88% bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có ICA dương tính vào thời điểm chẩn đoán.

Đã có nhiều hội thảo được tổ chức để chuẩn hóa việc đo nồng độ kháng thể chống lại bào tương của tế bào đảo tụy. Hội thảo của hiệp hội ĐTĐ miễn dịch cho rằng có sự khác nhau lớn giữa các phòng xét nghiệm trong việc định lượng nồng độ kháng thể chống lại bào tương của tế bào đảo tụy. Chuẩn hóa đơn vị định lượng kháng thể chống lại bào tương của tế bào đảo tụy đã được thiết lập bằng cách pha loãng huyết thanh và sử dụng đơn vị JDF (Juvenile Diabetes Foundation).

Mặc dầu ICA là chỉ điểm tiên đoán cao ĐTĐ týp 1 nhưng việc sử dụng nó thường quy còn rất hạn chế do xét nghiệm khó thực hiện, khó chuẩn hóa.

IAA (Insulin autoantibodies): Là kháng thể đặc hiệu cho tế bào beta duy nhất được tìm thấy. Tiền insulin cũng được tìm thấy trong nhóm tế bào ở lách và tuyến ức. Gen tiền insulin ở người nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Insulin hoàn thiện là protein hình cầu trọng lượng phân tử là 5,8 kDa.

Vào 1983, Palmer và cộng sự phát hiện kháng thể kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 trước khi cho insulin ngoại sinh. Có một hội chứng hiếm gặp là hội chứng tự miễn insulin được đặc tên là hội chứng Hirata. Bệnh nhân mắc hội chứng này sau khi tiếp xúc với thuốc chứa sulfhydryl như là Methimazole sẽ xuất hiện kháng thể kháng insulin ở mức cao.

IAA tìm thấy trong 28- 69% bệnh nhân ĐTĐ týp 1 mới được chẩn đoán. IAA cũng tìm thấy ở 0,9- 3% trẻ em trong dân số chung. IAA cũng được tìm thấy trong nhiều bệnh lý khác bệnh: Graves, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Addison , viêm gan mạn, thiếu máu ác tính, viêm khớp dạng thấp, và Lupus
ban đỏ.

Nhiều nghiên cứu cho rằng kháng thể kháng insulin xuất hiện nhiều năm trước khi khởi phát ĐTĐ týp 1.

Có hai xét nghiệm phát hiện kháng thể đó là ELISA và phóng xạ. Có nhiều Hội thảo Quốc tế đã đi đến kết luận rằng có 02 dạng kháng thể khác nhau được phát hiện bởi hai loại xét nghiệm và chỉ có dạng kháng thể phát hiện bởi xét nghiệm phóng xạ là có liên quan đến nguy cơ ĐTĐ týp 1. Lý do vì sao ELISA không thể phát hiện được kháng thể liên quan đến phát triển bệnh thì chưa rõ.

Nồng độ kháng thể kháng insulin tương quang nghịch với tuổi xuất hiện ĐTĐ týp 1. Nghiên cứu DIPP ở Phần Lan cho thấy kháng thể kháng insulin có độ nhạy cao, xuất hiện sớm. Kháng thể kháng insulin thường là kháng thể xuất hiện đầu tiên ở trẻ nhỏ bị ĐTĐ týp 1. Trong 5 trẻ em dưới 1 tuổi có kháng thể kháng insulin thì 04 trẻ xuất hiện ĐTĐ trước 3 tuổi.

Kháng thể kháng IA-2: IA-2 thuộc họ protein tyrosine phosphatase biểu hiện ở đảo tụy và não. Kháng thể chống lại phân tử IA-2, chống trực tiếp phần trong tế bào của protein, kháng thể kháng IA-2 được ứng dụng như là chỉ điểm đặc hiệu phá hủy tế bào beta và tiến triển nhanh chóng đến ĐTĐ týp 1. Đa số bệnh nhân ĐTĐ týp 1 mới chẩn đoán dương tính với kháng thể kháng IA-2 (54%- 86%). Khoảng 0,2%- 2,4% trẻ em trong dân số chung dương tính với kháng thể kháng IA-2.

Các kháng thể kháng lại các kháng nguyên khác: Nhiều kháng nguyên khác là mục tiêu tấn công miễn dịch trên tế bào beta trong tiến trình hình thành bệnh ĐTĐ týp 1 như là: Carboxypeptidase H, kháng nguyên 38kD, ICA69, receptor insulin…

9. ĐIỀU TRỊ LADA

Giống như các týp ĐTĐ khác, mục tiêu điều trị là kiểm soát glucose huyết tốt và ngăn ngừa biến chứng. Do có sự phá hủy dần tế bào beta theo thời gian nên bệnh nhân LADA cần chọn phương án điều trị duy trì chức năng tế bào beta.

Về tiết thực áp dụng như ĐTĐ týp1 cổ điển.

Nếu LADA kèm thừa cân, béo phì cần chế độ giảm cân với ăn kiêng và tăng cường thể dục.

Với thuốc uống: Không nên sử dụng sulfonylurea nhất là đối với glybenclamide có thể thúc đẩy tiến trình miễn dịch càng gây hại. TZD có thể hữu ích trên thí nghiệm ở chuột nhưng chưa có dữ kiện trên người. Metformin có thể dùng cho bệnh nhân LADA có thừa cân béo phì. Với nhóm ức chế DPP4, một số nghiên cứu bước đầu chưa cho kết luận hắc chắn.

Bệnh nhân LADA nên được cho insulin sớm giúp hạn chế các các biến chứng mạn tính. Các nghiên cứu cho thấy điều trị sớm insulin trong vòng 01 năm sau chẩn đoán sẽ làm chậm quá trình phá hủy tế bào beta.

Bệnh nhân LADA điều trị insulin cho kết quả tốt hơn trong kiểm soát chuyển hóa, sự tiết insulin, đáp ứng tự miễn chống lại tế bào beta.

Khi chức năng tế bào beta suy giảm và các thuốc hạ glucose huyết uống mất khả năng duy trì glucose huyết sau khi ăn và lúc đói, bệnh nhân sẽ có nguy cơ cao bị tress oxy hóa (oxidative stress), là cơ chế quan trọng trong sinh bệnh của biến chứng ĐTĐ.

Trong nghiên cứu EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) cho thấy lợi ích của điều trị tích cực sớm ở bệnh nhân ĐTĐ là làm giảm tỉ lệ các biến chứng.

Insulin ngoại sinh sẽ cho phép tế bào beta nghỉ ngơi, làm giảm tình trạng viêm của đảo tụy và các tế bào biểu hiện kháng nguyên thâm nhiễm trong và quanh đảo tụy. Khi tế bào beta hoạt động, sản xuất lượng lớn insulin, trở nên nhạy cảm với tình trạng thương tổn qua trung gian miễn dịch và kết hợp với biểu hiện kháng nguyên cao hơn. Giảm chức năng tế bào beta và tiến trình viêm trong đảo tụy sẽ dẫn đến giảm biểu hiện kháng nguyên ở tế bào beta và do đó giảm đáp ứng của tế bào T.

Một lý do khác là tiếp xúc với insulin ngoại sinh sẽ thúc đẩy miễn dịch tế bào T giúp đỡ týp 2 (Th2), biểu hiện bởi gia tăng IgG1 và IgG4-IA (kháng thể chống insulin), và giảm hoạt hóa tế bào T điều hòa đặc thù insulin (insulin-specific regulatory T-cells -Tregs).

Thiazolidinediones làm giảm sự đề kháng insulin ở mô ngoại biên do đó cũng làm giảm nhu cầu insulin nội sinh. Khi cho rosiglitazone cùng với insulin sẽ giúp duy trì insulin hiệu qủa hơn chỉ cho insulin đơn thuần.

Các nghiên cứu về Sulfonylureas gợi ý là, việc kích thích phóng thích insulin có thể kết hợp với bộc lộ biểu hiện kháng nguyên, điều này trở nên có hại trong trường hợp LADA, vì nó thúc đẩy tiến trình miễn dịch đã có từ trước. Các kết quả này gợi ý là việc điều trị với sulfonylureas sẽ thật sự xúc tiến tiến triển đến hủy diệt tế bào beta. Hai nghiên cứu có đối chứng ngẫu nhiên ở Nhật bản so sánh sulfonylureas với insulin trong điều trị LADA.

Nghiên cứu đối chứng gồm 735 bệnh nhân, đánh giá điều trị LADA hoặc ĐTĐ týp 2 có tự kháng thể dương tính, cho kết luận không nên sử dụng nhóm thuốc sulfonylureas nhất là đối với glybenclamide.

LADA là bệnh tự miễn gây bởi sự thất bại duy trì dung nạp đối với tự kháng nguyên, đạt đến sự duy trì dung nạp tự kháng nguyên qua việc cho các tự nguyên trong chế độ làm dung nạp, cung cấp phương tiện có hiệu quả kiểm soát tiến trình tự miễn bằng cách tạo ra sự dung nạp thông qua sự thay đổi của hệ thống miễn dịch từ ở tình trạng đáp ứng tế bào T giúp đỡ týp 1(Th1) sang tế bào T giúp đở týp 2 (Th2). Sự chuyển đổi này xảy ra sẽ làm thay đổi các loại cytokin được giải phóng tế bào lympho T điều hòa (Treg), thay vì sản xuất các cytokine tiền viêm thì Treg sẽ giải phóng cytokin ức chế viêm. Hiện tượng này gọi là dung thứ miễn dịch thu được.

KẾT LUẬN

LADA là thể ĐTĐ khác với ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ týp 2, thực tiễn lâm sàng LADA có những đặc điểm trùng lắp với 2 thể ĐTĐ kia. Xét nghiệm kháng thể tự miễn để tầm soát LADA rất cần thiết. Hiện chưa có khuyến cáo quốc tế cho chẩn đoán cũng như điều trị ĐTĐ LADA.

Về điều trị cần chú ý 2 phân nhóm LADA dựa trên nồng độ kháng thể kháng GAD. Điều trị sớm với insulin ở nhóm LADA có nồng độ GADA cao sẽ giúp làm chậm quá trình suy giảm chức năng tế bào beta. Insulin nên được cho cùng với thuốc hạ glucose huyết uống để làm chậm tiến trình phá hủy tế bào beta và xử trí vấn đề đề kháng insulin. Nên tránh các thuốc kích thích tiết insulin có thể làm nhanh quá trình phá hủy tế bào beta.

Do sự khác biệt về tính kháng nguyên và những đặc điểm di truyền, liệu pháp điều hòa miễn dịch như kháng thể đơn dòng chống lại CD3, đặc hiệu chống lại các tế bào lympho T, cho điều trị ĐTĐ týp 1, có thể không có hiệu quả ở ĐTĐ LADA. Vấn đề này cần tiếp tục nghiên cứu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. American Diabetes Association (2015), Standards of Medical Care in Diabetes-2015, Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S1-S2
2. Batstra MR, Pina M, Quan J, Mulder P, de Beaufort CE, Bruining GJ & Aanstoot HJ (1997), “Fluctuations in GAD65 antibodies after clinical diagnosis of IDDM in young children”, Diabetes Care 20: pp 642- 644.
3. Britten AC, Jones K, Törn C, Hillman M, Ekholm B, Kumar S (2007). Latent autoimmune diabetes in adults in a South Asian population of the UK. Diabetes Care 2007; 30: 3088-3090
4. Brophy S, Brunt H, Davies H, Mannan S, Williams R (2006), “Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults”, Cochrane Database Syst Rev; 3.
5. Cernea S, Buzzetti R, Pozzilli P (2009). B-cell protection and therapy for latent autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care. 2009;32(2):pp246-52.
6. Davis TM, Wright AD, Mehta ZM, et al (2005). Islet autoantibodies in clinically diagnosed týp 2 diabetes: prevalence and relationship with metabolic control (UKPDS 70). Diabetologia. 2005;48(4):pp695-702.
7. Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, Palmer JP, Rolandsson O, Colman PG, Harrison LC (2005), “ Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) should be less latent”, Diabetologia, 48: pp 2206–2212.
8. Groop L, Tuomi T, Rowley M, Zimmet P, Mackay IR (2006), “Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)-more than a name”, Diabetologia, 49: pp1996–1998.
9. Kapustin J (2008), “Latent Autoimmune Diabetes in Adults”, The Journal for Nurse Practitioners, 4(9): pp 681-687.
10. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2014;37(6):1643– 1649
11. Kumar A, De Leiva A. (2017) Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Prevalent Form of Adult-Onset Autoim- Page 5 of 6 mune Diabetes in a Region of India. J Endocrinol Diab 4(3): 1-6
12. E Laugesen, J A Østergaard, and R D G Leslie4, the Danish Diabetes Academy Workshop and Workshop Speakers (2015) Latent autoimmune diabetes of the adult: current knowledge and uncertainty.
13. Luo S, Lin J, Xie Z, Xiang Y, Zheng P, Huang G, et al. HLA Genetic Discrepancy Between Latent Autoimmune Diabetes in Adults and Type 1 Diabetes: LADA China Study No. 6. 2016;101(4):1693–1700.
14. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al (2006). Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with týp 2 diabetes. JAMA. 2006;295:pp1681–1687.
15. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al (2005). For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with týp 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353:pp2643–2653.
16. Rosário PW, Reis JS, Fagundes TA, Calsolari MR, Amim R, Silva SC, Purisch S (2007), “Latent autoimmune diabetes in adults (LADA): usefulness of anti-GAD antibody titers and benefit of early insulinization”, Arq Bras Endocrinol Metabol, 51(1): pp 8-10.
17. Seissler (2006), “Autoimmune diagnostics in diabetes mellitus”, Clin Chem Lab Med,44(2): pp 133–137
18. Todd AL, Ng WY, Lui KF, Thai AC. Low prevalence of autoimmune diabetes markers in a mixed ethnic population of Singaporean diabetics. Intern Med J 2004; 34:pp 24-30
19. World Health Organisation (2005), “Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia”, WHO, Geneva, Switzerland.
20. Zhou Z, Li X, Huang G, et al (2005). Rosiglitazone combined with insulin preserves islet beta cell function in adult-onset latent autoimmune diabetes (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(2): pp203-208.

Theo VADE