Sử dụng corticoid trong điều trị bệnh nhân COVID-19

SỬ DỤNG CORTICOID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN COVID-19

PGS. TS Vũ Bích Nga, TS Nguyễn Quang Bảy, BS. Phan Thị An

1. Đại cương về bệnh COVID-19

COVID-19 là một đại dịch toàn cầu, xuất hiện lần đầu tiên tại thành phố Vũ Hán, Trung Quốc vào tháng 12/2019. tính đến tháng 9/2021,trên thế giới có hơn 200 triệu trường hợp nhiễm COVID-19 do SARS-CoV-2 và hơn 4 triệu người đã tử vong. Tại Việt Nam, đại dịch đã làm hơn 500.000 ca nhiễm và hơn 14.000 người tử vong. Vì vậy, ngoài vấn đề phòng bệnh, việc tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả là chìa khoá quan trọng giúp thế giới thoát khỏi đại dịch này. Nhiều nghiên cứu lớn đã được thực hiện, một số phương pháp điều trị: liệu pháp oxy, sử dụng thuốc chống đông, thuốc kháng virus, thuốc điều hoà miễn dịch, liệu pháp huyết tương thay thế, ECMO,… đã cho thấy hiệu quả nhất định.

Bệnh nhân nhiễm COVID-19 có thể trải qua một loạt các biểu hiện lâm sàng, từ không có triệu chứng đến triệu chứng nguy kịch. Để phục vụ cho mục đích điều trị, các bệnh nhân COVID-19 được phân loại thành 5 nhóm chính:

• Không triệu chứng: gồm những người có kết quả dương tính với SARS-CoV-2 nhưng không có triệu chứng lâm sàng tưng ứng với COVID-19.
• Mức độ nhẹ: có bất kỳ dấu hiệu nào của nhiễm virus SARS-CoV-2 ví dụ: sốt, ho, đau họng, mất vị giác, mất khướu giác, đau đầu, đau cơ,… nhưng không khó thở hoặc bất thường trên X-quang ngực.
• Mức độ trung bình: có triệu chứng tổn thương đường hô hấp dưới trong đánh giá lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh và có độ bão hòa oxy (SpO2) ≥94% trong điều kiện khí phòng.
• Mức độ nặng: gồm những người có mức SpO2<94%, nhịp thở >30 lần/phút,  tỷ lệ P/F (PaO₂ /FiO₂)<300 mmHg hoặc có tổn thương thâm nhiễm phổi > 50%.
• Mức độ nguy kịch: gồm những người bị suy hô hấp, shock nhiễm trùng, và hoặc suy đa tạng.

2. Cơ chế tác dụng của Corticosteroid

2.1. Cơ chế và bằng chứng từ các nghiên cứu:

Một nhánh quan trọng của điều trị bệnh nhân COVID-19 liên quan đến phương pháp nhằm hạn chế phản ứng miễn dịch quá mức với virus, các chất có tác dụng điều hòa miễn dịch đã được nghiên cứu từ loại ít đặc hiệu (corticosteroid nhắm vào nhiều mục tiêu miễn dịch khác nhau) đến loại đặc hiệu nhất (sử dụng kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu vào protein tăng đột biến của virus SARS-Cov-2) đã và đang được thực hiện. Cho đến nay các khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (NIH), Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đều đồng thuận việc sử dụng corticosteroid giúp làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nặng và nguy kịch.Cơ chế là do phản ứng miễn dịch quá mạnh có thể dẫn đến tổn thương phổi và rối loạn chức năng đa cơ quan mà corticosteroid làm giảm tình trạng này dựa vào các giả thuyết sau:

• ACE-2 là thụ thể mà virus SARS-CoV-2 sử dụng để xâm nhập vào cơ thể mà Corticosteroid giúp điều chỉnh làm giảm biểu hiện của thụ thể ACE-2 trong biểu mô đường hô hấp.
• Corticosteroid có thể làm giảm phản ứng miễn dịch ở đường hô hấp do làm giảm các yếu tố gây viêm và tác dụng có hại của nó, từ đó làm giảm tổn thương do đợt viêm mạnh mà virus gây ra.
• Corticosteroid được nghiên cứu có tác dụng làm giảm sự sao chép của virus SARS-CoV-2 trong ống nghiệm.

Bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nặng có phản ứng đáp ứng viêm hệ thống mạnh dẫn đến tổn thương phổi và rối loạn chức năng đa cơ quan, tác dụng chống viêm của corticosteroid có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu tác dụng có hại này. Có thể xuất phát từ hiệu lực kháng viêm mạnh, ái lực với thụ thể Glucocorticoid ở phổi cao mà trong hầu hết các nghiên cứu đều đề xuất sử dụng Dexamethasone. Kết quả lâm sàng có lợi khi sử dụng corticosteroid trong điều trị COVID-19 đã được hầu hết các nghiên cứu báo cáo.Theo thử nghiệm RECOVERY – một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở trên 6425 bệnh nhân mắc COVID-19 ở Anh gồm 2 nhóm bệnh nhân điều trị thông thường và bệnh nhân sử dụng Dexamethasone 6mg/ngày trong 10 ngày hoặc đến khi xuất viện nếu thời gian điều trị ngắn hơn 10 ngày. Kết quả cho thấy:

• Tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm sử dụng Dexamethasone (22,9% và 25,7% KTC 95%, 0,75-0,93; p<0,001).
• Hiệu quả cải thiện tỷ lệ tử vong rõ rệt quan sát được trên nhóm bệnh nhân cần thở oxy hoặc thở máy từ lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu:
• Thở máy: 29,3% và 41,4% với RR: 0.64; KTC 95%, 0,51-0,81
• Thở oxy: 23,3% và 26,2% với RR: 0,82; KTC 95%, 0,72 – 0,94
• Tuy nhiên, điều trị Dexamethasone không có hiệu quả ở Nhóm bệnh nhân thở khí phòng, tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân này cao gấp 1,19 lần so với nhóm không sử dụng Dexamethasone.
• Không quan sát thấy lợi ích ở nhóm bệnh nhân sử dụng corticosteroid sớm sau khi có triệu chứng <7 ngày. Ở giai đoạn đầu mắc COVID-19, tải lượng virus thường rất cao, phản ứng đáp ứng viêm của cơ thể với virus hầu như là chưa có hoặc rất yếu ớt hoặc nếu có thì phản ứng viêm ở giai đoạn này thường là phản ứng có lợi nhằm loại bỏ virus ra khỏi cơ thể. Vì thế, việc sử dụng corticosteroid ở thời điểm này có thể gây ức chế miễn dịch tạo phản ứng có hại và tạo điều kiện thuận lợi để virus nhân lên cao hơn bình thường.

2.2. Đường dùng

Vì đích tác dụng của virus là đa cơ quan và phản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể là toàn thân nên corticosteroid đã được nghiên cứu phổ biến qua hai đường dùng chính là đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, các đường dùng khác như bôi và hít cũng có thể có tác dụng Theo nghiên cứu của Ramakrishnan công bố tháng 7/2021trên 146 bệnh nhân COVID-19 có các triệu chứng mức độ nhẹ, sử dụng Budesonide dạng hít với liều 800mcg/ngày làm giảm tỷ lệ nhập viện, giảm thời gian hồi phục lâm sàng, giảm tỷ lệ cần chăm sóc y tế, đồng thời tỷ lệ bị sốt ít nhất 1 ngày và số ngày bị sốt trung bình đều thấp hơn nhóm không dùng Budesonide, từ đó cho thấy trong tương lai có thể có nhiều lựa chọn điều trị hơn cho các nhóm đối tượng nhiễm COVID-19 mức độ khác nhau.

2.3. Liều dùng

Một vấn đề nữa trên lâm sàng đặt ra đó là sử dụng liều cao corticosteroid (liệu pháp pulse corticosteroid) có hiệu quả với bệnh nhân COVID-19 hay không và nhóm bệnh nhân nào được hưởng lợi? Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm ở Tây Ban Nha của tác giả Cusacovich trên 207 bệnh nhân nhiễm COVID-19 có tỷ lệ P/F <300 mmHg, liều Methylprednisolon là 125 -500mg/ngày trong 2-5 ngày (trung bình là 3 ngày). Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong trong vòng 60 ngày ở nhóm không dùng và có dùng pulse corticosteroid lần lượt là 29,6% và 44,3%. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu về pulse corticosteroid đều là nghiên cứu hồi cứu trên số lượng bệnh nhân còn hạn chế, các tác dụng phụ có thể ảnh hưởng xấu đến quá trình theo dõi và điều trị, lợi ích mang lại chưa thật sự rõ ràng nên để có khuyến cáo hợp lý về pulse corticosteroid cần thực hiện nhiều nghiên cứu trên nhiều đối tượng hơn.

3. Khuyến cáo

Tổng hợp từ NIH, IDSA và WHO  đưa ra khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho bệnh nhân nhiễm COVID-19 như sau:

* Chỉ định:

• Đối tượng: bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nặng và nguy kịch theo phân loại ở trên.
• Liều lượng:

+ Dexamethasone 6mg/ngày. Cân nhắc tăng liều đến 12mg/ngày cho bệnh nhân có lâm sàng diễn biến nặng nhanh trong vòng 24-48 giờ.

+ Hoặc Corticosteroid liều tương đương như Prednisolone 40mg, Methylprednisolone 32mg, Hydrocortisone 160mg

• Đường dùng: uống hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Thời gian: 10 ngày hoặc sử dụng tới khi xuất viện nếu thời gian nằm viện điều trị <10 ngày.

* Chú ý:

• Không nên sử dụng Dexamethasone hoặc corticosteroid đường toàn thân khác để điều trị bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình, những người không cần nhập viện hoặc thở oxy. Hiện còn thiếu cơ sở dữ liệu về tính an toàn, hiệu quả và tác dụng phụ có thể xảy ra ở nhóm bệnh nhân này.
• Bệnh nhân đang điều trị Dexamethasone hoặc corticosteroid khác tiếp tục sử dụng thuốc theo tình trạng bệnh nền đã có.
• Bệnh nhân xuất viện mà vẫn cần tiếp tục thở oxy, cân nhắc tiếp tục sử dụng Dexamethasone không quá 10 ngày kể cả ngày nằm viện và chỉ sử dụng ở những bệnh nhân có khả năng dung nạp tốt với liệu pháp này đồng thời cần theo dõi cẩn thận về các tác dụng phụ có thể xảy ra.
• Một số loại corticosteroid thường được sử dụng trên lâm sàng:

 

Hoạt chất	Hiệu lực kháng viêm	Ái lực với thụ thể Corticoid ở phổi	Liều tương đương (mg)	Thời gian tác dụng	Hoạt tính giữ muối nước
Dexamethasone	25	710	0.75	36-72 giờ	0
Methylprednisolone	5	1190	4	12-36 giờ	0,5
Prednisolone	4	220	5	12-36 giờ	0,8
Prednione	4	5	5	12-36 giờ	0,8
Hydrocortisone	0,8	100	25	8-12 giờ	0,8
Triamcinolone	4	–	4	12-36 giờ	0

 

• Tác dụng phụ: các tác dụng phụ có thể xảy ra khi bệnh nhân sử dụng corticosteroid bao gồm: tăng huyết áp, tăng đường máu, xuất huyết tiêu hóa, rối loạn điện giải, tăng nhãn áp, rối loạn tâm thần kinh, trí nhớ,… trong đó kiểm soát rối loạn đường máu do sử dụng corticosteroid đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường thực sự là một khó khăn trong quá trình theo dõi và điều trị.

4. Sử dụng Corticosteroid cho trẻ em và phụ nữ mang thai nhiễm COVID-19

Tính an toàn và hiệu quả của dexamethasone hoặc các corticosteroid khác trong điều trị COVID-19 chưa được đánh giá đầy đủ ở trẻ em và phụ nữ có thai nên cần thận trọng khi ngoại suy các khuyến cáo cho người lớn cho nhóm bệnh nhân này.Với lợi ích làm giảm tỷ lệ tử vong bà mẹ và giảm nguy cơ tác dụng phụ lên thai trong một đợt điều trị ngắn hạn corticosteroid, Viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) khuyến nghị sử dụng Dexamethasone ở những bệnh nhân nhiễm COVID-19 mang thai nhập viện thở máy hoặc cần cung cấp oxy nhưng chưa phải sử dụng máy thở. Với trẻ em, sử dụng Dexamethasone ở những trẻ mắc COVID-19 cần thở oxy lưu lượng cao (HFNC), thở máy không xâm nhập, thở máy xâm nhập hoặc ECMO. Corticosteroid không được khuyến cáo ở trẻ chỉ cần hỗ trợ oxy lưu lượng thấp, liều dùng Dexamethasone là 0,15mg/kg/ngày tối đa 6mg và trong tối đa 10 ngày. Cần theo dõi cẩn trọng vì các tác dụng phụ có thể nặng và khó phát hiện hơn người lớn.

Như vậy, việc sử dụng liệu pháp corticosteroid trong điều trị COVID-19 bước đầu đã cho thấy những hiệu quả nhất định ở thời điểm hiện tại, để hiểu rõ hơn về cơ chế tác dụng cũng như các tác dụng có lợi, có hại của thuốc gây ra cần thực hiện nhiều nghiên cứu lớn trên các đối tượng bệnh nhân khác nhau.

Tài liệu tham khảo :

1. Coronavirus disease 2019 (COVID-19 ) treatment guidelines, National Insitutes of Health (NIH), 2021
2. Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19, Infectious Diseases Society of America (IDSA), 2021
3. Coronavirus disease (COVID-19): Dexamethasone, World Health Organization (WHO), 2021
4. SanjayRamakrishnanMBBS, Dan VNicolauJrPhD, BeverlyLangfordRGN, Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial, 2021
5. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19, Preliminary Report, The RECOVERY Collaborative Group, 2021
6. Ivan Cusacovich, Corticosteroid Pulses for Hospitalized Patients with COVID-19: Effects on Mortality, 2021
7. Carlos Alberto Longui, Glucocorticoid therapy: minimizing side effects, 2017
8. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi rút Corona mới (SARS-CoV-2), Bộ Y tế, 2021